Va al colegio en su nuevo coche, es muy mañoso construyendo maquetas de aviones y está orgulloso de formar parte del equipo de fútbol. Le encanta tener de hermano mayor a George, además de una nueva hermanita, Martha, con quien poder jugar. Todo es paz en el hogar de los Little, incluso el gato cascarrabias Snowbell es ahora mucho más amable con Stuart, a su manera.

Todo cambia un día cuando, camino del colegio, se topa con una pequeña pajarita herida llamada Margalo, quien le cuenta que el temible Falcon tiene amenazadas a todas las criaturas del cielo de Manhattan. Tras darle cobijo y dejarse seducir por sus encantos, Stuart y Snowbell tendrán que unir sus fuerzas para salir en su ayuda cuando un día desaparece misteriosamente. Sus andanzas los conducirán a las aceras de la Gran Manzana, donde se enfrentarán a retos insospechados y conocerán nuevos amigos.

Rob Minkoff, codirector de "El Rey León", vuelve a hacerse cargo de las aventuras del pequeño Stuart Little, un ratón animado por tecnología digital que convive con una familia humana, basándose en un clásico de la literatura infantil escrito por E. B. White. El guión es obra de Bruce Joel Rubin ("Ghost"), que continúa la labor de M. Night Shyamalan ("El sexto sentido") en la primera entrega. Los efectos especiales están firmados por John Dysktra, ganador de un Oscar por su trabajo en "La guerra de las galaxias" y cofundador, junto a George Lucas y Gary Kurtz, de Industrial Light and Magic.

Los actores Geena Davis ("El turista accidental") y Hugh Laurie ("Los amigos de Peter") repiten en su papel de padres, junto al niño Jonathan Lipnicki ("El pequeño vampiro"). En la versión original se puede disfrutar con la voz de Michael J. Fox, que da vida al roedor, papel que en la versión española interpreta Emilio Aragón.