Catherine fue promocionada a supervisora, con Warrick y Nick a su cargo, haciéndole renunciar a su vida personal. En el turno de noche de Grissom se mantienen Sara y Greg, a los que se une Sophia Curtis (interpretada por Louise Lombard). Warrick, que hubiera podido albergar sentimientos por Catherine, se enamora al final de una chica que conoce fuera de la oficina. Greg finalmente supera con nota su período de prueba y abandona definitivamente el laboratorio. La quinta temporada culmina con la carrera contrarreloj a la que se enfrenta todo el grupo cuando Nick es secuestrado y enterrado vivo, en el episodio dirigido por Quentin Tarantino. Nick es salvado pero ¿qué clase de efectos puede causar una experiencia como ésta en un hombre? y ¿sugieren las nuevas pruebas que el responsable no trabajaba sólo?. En esta nueva temporada asistimos a la reunificación del equipo. La casi pérdida del agente Nick y algunos de los casos más complicados hasta la fecha tendrán efectos posteriores. Warrick abandonará por un tiempo la unidad y Sophia Curtis redefinirá su papel en el equipo.